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专注多肽 服务科研
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DOTATATE 是一种 DOTA 偶联肽，可以被放射性核素标记以用于正电子发射断层扫描 (PET) 成像和肽受体放射性核素研究 (PRRT)。
编号：157164
CAS号：177943-89-4/177943-88-3
单字母：DOTA-fCYwKTCT-OH(Disulfide Bridge:C2-C7)
| 编号: | 157164 |
| 中文名称: | DOTA-3-酪氨酰基-奥曲肽、DOTA-[Tyr3]-Octreotide、DOTA-TATE |
| 英文名: | DOTA-[Tyr3]-Octreotide、DOTA-TATE |
| CAS号: | 177943-89-4/177943-88-3 |
| 单字母: | DOTA-fCYwKTCT-OH(Disulfide Bridge:C2-C7) |
| 三字母: | DOTA-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH(Disulfide Bridge:Cys2-Cys7) |
| 氨基酸个数: | 8 |
| 分子式: | C65H90N14O19S2 |
| 平均分子量: | 1435.62 |
| 精确分子量: | 1434.59 |
| 等电点(PI): | - |
| pH=7.0时的净电荷数: | 3.94 |
| 平均亲水性: | -1.1375 |
| 疏水性值: | 0.09 |
| 外观与性状: | 白色粉末状固体 |
| 消光系数: | 6990 |
| 来源: | 人工化学合成，仅限科学研究使用，不得用于人体。 |
| 纯度: | 95%、98% |
| 盐体系: | 可选TFA、HAc、HCl |
| 储存条件: | 负80℃至负20℃ |
| 标签: | 二硫键环肽 |
DOTATATE 是一种 DOTA 偶联肽，可以被放射性核素标记以用于正电子发射断层扫描 (PET) 成像和肽受体放射性核素研究 (PRRT)。
177Lu DOTA‐TATE (Lutathera®)
177Lu DOTA‐TATE是一种螯合络合物，由镥的放射性同位素与DOTA-TATE结合组成，其中DOTA-TATE是一种肽，可有效结合特定肿瘤中的特定受体。
Lutathera®于2018年1月获得FDA批准，由诺华旗下Advanced Accelerator Applications USA，Inc.推出。
这一种放射性药物，其放射性同位素向肿瘤细胞提供局部辐射，以最大限度地减少对周围健康组织的损害。适用于成人胃肠道神经分泌肿瘤GEP-NETs），这些肿瘤是不可切除或转移性、进行性、分化良好的，以及生长抑素受体阳性的。
其合成方法如下图所示：通过固相多肽合成（SPPS）合成主干肽链、N-末端偶联十二烷四乙酸（DOTA）叔丁酯、从树脂上切割并脱去乙酸保护、在氧化条件下使半胱氨酸侧链巯基自发环化、与放射性镥元素螯合。
64Cu DOTA‐TATE (Detectnet®)
64Cu DOTA‐TATE (Detectnet®)是由放射性核素64Cu与DOTA-TATE螯合而成的大环化合物。
Detectnet®于2020年9月获得FDA批准，由RadioMedix, Inc.推出。
这是一种放射性诊断剂，用于PET成像检测和定位成人生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤（NETs）。其半衰期为12.7小时，通过多种途径衰变，包括电子捕获、β发射、正电子发射，特别适合临床应用。此外，64Cu DOTA-TATE优于2019年获批的68Ga DOTA-TOC，因为68Ga的放射性核素半衰期短（1.13 h），并产生较低分辨率图像分析。
其合成方法如下图所示：涉及到DOTA-TATE肽与64Cu放射性同位素的络合。
DOTA-TATE 是一种 DOTA 偶联肽，可以被放射性核素标记以用于正电子发射断层扫描 (PET) 成像和肽受体放射性核素研究 (PRRT)。DOTA-TATE 可用于放射性核素偶联药物 (RDC) 的合成/研究。
目的：碘-131标记的间碘苄胍（131I-mIBG）和镥-177标记的DOTATATE（177Lu-DOTATATE）被用于转移性神经母细胞瘤的分子放射治疗。这些示踪剂分别通过去甲肾上腺素转运体（NAT）和生长抑素受体亚型2（SSTR-2）被肿瘤摄取。碘-123标记的间碘苄胍（123I-mIBG）闪烁扫描和镓-68 DOTATATE（68Ga-DOTATATE）PET成像用于筛选适合治疗的患者，这些检查能分别显示肿瘤的范围、位置以及表达NAT和SSTR-2的细胞对示踪剂的摄取强度。本研究比较了这两种成像生物标志物在一组未经选择的转移性神经母细胞瘤患者接受分子放疗评估时的解剖分布异同。
方法：对转移性神经母细胞瘤患者的123I-mIBG全身平面显像与68Ga-DOTATATE最大强度投影PET扫描进行视觉对比分析，采用半定量评分法评估病灶范围。
结果：共分析42例患者的配对扫描数据。68Ga-DOTATATE扫描在所有患者中均呈阳性，而123I-mIBG扫描在2例患者中呈阴性。其中2例患者存在病灶不匹配现象——部分病灶仅在123I-mIBG扫描中显现，另一些则仅见于68Ga-DOTATATE扫描。
结论：68Ga-DOTATATE与123I-mIBG扫描能提供互补信息。为获得更全面的评估，可考虑联合使用123I-mIBG和68Ga-DOTATATE成像。鉴于这些技术揭示的分子靶点分布存在异质性，联合应用131I-mIBG与177Lu-DOTATATE分子放射治疗可能比单一疗法更具疗效。
参考文献
DOI: 10.1097/MNM.0000000000001265
Octreotate is a radiopharmaceutical that is synthesized by reacting DOTA-Tyr3 with octreotide acetate. Octreotate, also known as dotatate, is used in nuclear medicine to treat neuroendocrine tumours. This drug has a high yield and can be reliably prepared using cassettes and computerised equipment to create germanium-68 labelled octreotate. The radionuclide emits positrons and gamma rays, which are used for imaging neuroendocrine tumours in the brain or other organs. Octreotate is a synthetic analogue of the natural hormone octreotide, which binds to receptors on the cell surface and prevents the release of hormones from cells. This may be due to its ability to inhibit protein synthesis by inhibiting rRNA synthesis.
二硫键广泛存在与蛋白结构中，对稳定蛋白结构具有非常重要的意义，二硫键一般是通过序列中的2个Cys的巯基，经氧化形成。
形成二硫键的方法很多：空气氧化法，DMSO氧化法，过氧化氢氧化法等。
二硫键的合成过程， 可以通过Ellman检测以及HPLC检测方法对其反应进程进行监测。
如果多肽中只含有1对Cys，那二硫键的形成是简单的。多肽经固相或液相合成，然后在pH8-9的溶液中进行氧化。
当需要形成2对或2对以上的二硫键时，合成过程则相对复杂。尽管二硫键的形成通常是在合成方案的最后阶段完成，但有时引入预先形成的二硫化物是有利于连合或延长肽链的。通常采用的巯基保护基有trt, Acm, Mmt, tBu, Bzl, Mob, Tmob等多种基团。我们分别列出两种以2-Cl树脂和Rink树脂为载体合成的多肽上多对二硫键形成路线：
二硫键反应条件选择
二硫键即为蛋白质或多肽分子中两个不同位点Cys的巯基（-SH）被氧化形成的S-S共价键。 一条肽链上不同位置的氨基酸之间形成的二硫键，可以将肽链折叠成特定的空间结构。多肽分 子通常分子量较大，空间结构复杂，结构中形成二硫键时要求两个半胱氨酸在空间距离上接近。 此外，多肽结构中还原态的巯基化学性质活泼，容易发生其他的副反应，而且肽链上其他侧链 也可能会发生一系列修饰，因此，肽链进行修饰所选取的氧化剂和氧化条件是反应的关键因素， 反应机理也比较复杂，既可能是自由基反应，也可能是离子反应。
反应条件有多种选择，比如空气氧化，DMSO氧化等温和的氧化过程，也可以采用H2O2，I2， 汞盐等激烈的反应条件。
空气氧化法： 空气氧化法形成二硫键是多肽合成中最经典的方法，通常是将巯基处于还原态的多肽溶于水中，在近中性或弱碱性条件下（PH值6.5-10），反应24小时以上。为了降低分子之间二硫键形成的可能，该方法通常需要在低浓度条件下进行。
碘氧化法：将多肽溶于25%的甲醇水溶液或30%的醋酸水溶液中，逐滴滴加10-15mol/L的碘进行氧化，反应15-40min。当肽链中含有对碘比较敏感的Tyr、Trp、Met和His的残基时，氧化条件要控制的更精确，氧化完后，立即加入维生素C或硫代硫酸钠除去过量的碘。 当序列中有两对或多对二硫键需要成环时，通常有两种情况：
自然随机成环: 序列中的Cys之间随机成环，与一对二硫键成环条件相似；
定点成环： 定点成环即序列中的Cys按照设计要求形成二硫键，反应过程相对复杂。在 固相合成多肽之前，需要提前设计几对二硫键形成的顺序和方法路线，选择不同的侧链 巯基保护基，利用其性质差异，分步氧化形成两对或多对二硫键。 通常采用的巯基保护 基有trt, Acm, Mmt, tBu, Bzl, Mob, Tmob等多种基团。
[1] Angela Y Jia, et al. Pract Radiat Oncol. Lutetium-177 DOTATATE: A Practical Review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35717045
[2] No authors listed. Copper Cu 64 Dotatate
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33497164
[3] Satya Das, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 177Lu-DOTATATE for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31652074
[4] No authors listed. Lutetium Lu 177 Dotatate
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30000023
[5] Yasemin Sanli, et al. AJR Am J Roentgenol. Neuroendocrine Tumor Diagnosis and Management: 68Ga-DOTATATE PET/CT
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29975116
