DOTATATE 是一种 DOTA 偶联肽，可以被放射性核素标记以用于正电子发射断层扫描 (PET) 成像和肽受体放射性核素研究 (PRRT)。
编号：157164
CAS号：177943-89-4/177943-88-3
单字母：DOTA-fCYwKTCT-OH(Disulfide Bridge:C2-C7)
| 编号: | 157164 |
| 中文名称: | DOTA-3-酪氨酰基-奥曲肽、DOTA-[Tyr3]-Octreotide、DOTA-TATE |
| 英文名: | DOTA-[Tyr3]-Octreotide、DOTA-TATE |
| CAS号: | 177943-89-4/177943-88-3 |
| 单字母: | DOTA-fCYwKTCT-OH(Disulfide Bridge:C2-C7) |
| 三字母: | DOTA-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH(Disulfide Bridge:Cys2-Cys7) |
| 氨基酸个数: | 8 |
| 分子式: | C65H90N14O19S2 |
| 平均分子量: | 1435.62 |
| 精确分子量: | 1434.59 |
| 等电点(PI): | - |
| pH=7.0时的净电荷数: | 3.94 |
| 平均亲水性: | -1.1375 |
| 疏水性值: | 0.09 |
| 外观与性状: | 白色粉末状固体 |
| 消光系数: | 6990 |
| 来源: | 人工化学合成，仅限科学研究使用，不得用于人体。 |
| 纯度: | 95%、98% |
| 盐体系: | 可选TFA、HAc、HCl |
| 储存条件: | 负80℃至负20℃ |
| 标签: | 二硫键环肽 |
DOTATATE 是一种 DOTA 偶联肽，可以被放射性核素标记以用于正电子发射断层扫描 (PET) 成像和肽受体放射性核素研究 (PRRT)。
177Lu DOTA‐TATE (Lutathera®)
177Lu DOTA‐TATE是一种螯合络合物，由镥的放射性同位素与DOTA-TATE结合组成，其中DOTA-TATE是一种肽，可有效结合特定肿瘤中的特定受体。
Lutathera®于2018年1月获得FDA批准，由诺华旗下Advanced Accelerator Applications USA，Inc.推出。
这一种放射性药物，其放射性同位素向肿瘤细胞提供局部辐射，以最大限度地减少对周围健康组织的损害。适用于成人胃肠道神经分泌肿瘤GEP-NETs），这些肿瘤是不可切除或转移性、进行性、分化良好的，以及生长抑素受体阳性的。
其合成方法如下图所示：通过固相多肽合成（SPPS）合成主干肽链、N-末端偶联十二烷四乙酸（DOTA）叔丁酯、从树脂上切割并脱去乙酸保护、在氧化条件下使半胱氨酸侧链巯基自发环化、与放射性镥元素螯合。
64Cu DOTA‐TATE (Detectnet®)
64Cu DOTA‐TATE (Detectnet®)是由放射性核素64Cu与DOTA-TATE螯合而成的大环化合物。
Detectnet®于2020年9月获得FDA批准，由RadioMedix, Inc.推出。
这是一种放射性诊断剂，用于PET成像检测和定位成人生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤（NETs）。其半衰期为12.7小时，通过多种途径衰变，包括电子捕获、β发射、正电子发射，特别适合临床应用。此外，64Cu DOTA-TATE优于2019年获批的68Ga DOTA-TOC，因为68Ga的放射性核素半衰期短（1.13 h），并产生较低分辨率图像分析。
其合成方法如下图所示：涉及到DOTA-TATE肽与64Cu放射性同位素的络合。
二硫键广泛存在与蛋白结构中，对稳定蛋白结构具有非常重要的意义，二硫键一般是通过序列中的2个Cys的巯基，经氧化形成。
形成二硫键的方法很多：空气氧化法，DMSO氧化法，过氧化氢氧化法等。
二硫键的合成过程， 可以通过Ellman检测以及HPLC检测方法对其反应进程进行监测。
如果多肽中只含有1对Cys，那二硫键的形成是简单的。多肽经固相或液相合成，然后在pH8-9的溶液中进行氧化。
当需要形成2对或2对以上的二硫键时，合成过程则相对复杂。尽管二硫键的形成通常是在合成方案的最后阶段完成，但有时引入预先形成的二硫化物是有利于连合或延长肽链的。通常采用的巯基保护基有trt, Acm, Mmt, tBu, Bzl, Mob, Tmob等多种基团。我们分别列出两种以2-Cl树脂和Rink树脂为载体合成的多肽上多对二硫键形成路线：
二硫键反应条件选择
二硫键即为蛋白质或多肽分子中两个不同位点Cys的巯基（-SH）被氧化形成的S-S共价键。 一条肽链上不同位置的氨基酸之间形成的二硫键，可以将肽链折叠成特定的空间结构。多肽分 子通常分子量较大，空间结构复杂，结构中形成二硫键时要求两个半胱氨酸在空间距离上接近。 此外，多肽结构中还原态的巯基化学性质活泼，容易发生其他的副反应，而且肽链上其他侧链 也可能会发生一系列修饰，因此，肽链进行修饰所选取的氧化剂和氧化条件是反应的关键因素， 反应机理也比较复杂，既可能是自由基反应，也可能是离子反应。
反应条件有多种选择，比如空气氧化，DMSO氧化等温和的氧化过程，也可以采用H2O2，I2， 汞盐等激烈的反应条件。
空气氧化法： 空气氧化法形成二硫键是多肽合成中最经典的方法，通常是将巯基处于还原态的多肽溶于水中，在近中性或弱碱性条件下（PH值6.5-10），反应24小时以上。为了降低分子之间二硫键形成的可能，该方法通常需要在低浓度条件下进行。
碘氧化法：将多肽溶于25%的甲醇水溶液或30%的醋酸水溶液中，逐滴滴加10-15mol/L的碘进行氧化，反应15-40min。当肽链中含有对碘比较敏感的Tyr、Trp、Met和His的残基时，氧化条件要控制的更精确，氧化完后，立即加入维生素C或硫代硫酸钠除去过量的碘。 当序列中有两对或多对二硫键需要成环时，通常有两种情况：
自然随机成环: 序列中的Cys之间随机成环，与一对二硫键成环条件相似；
定点成环： 定点成环即序列中的Cys按照设计要求形成二硫键，反应过程相对复杂。在 固相合成多肽之前，需要提前设计几对二硫键形成的顺序和方法路线，选择不同的侧链 巯基保护基，利用其性质差异，分步氧化形成两对或多对二硫键。 通常采用的巯基保护 基有trt, Acm, Mmt, tBu, Bzl, Mob, Tmob等多种基团。
[1] Angela Y Jia, et al. Pract Radiat Oncol. Lutetium-177 DOTATATE: A Practical Review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35717045
[2] No authors listed. Copper Cu 64 Dotatate
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33497164
[3] Satya Das, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 177Lu-DOTATATE for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31652074
[4] No authors listed. Lutetium Lu 177 Dotatate
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30000023
[5] Yasemin Sanli, et al. AJR Am J Roentgenol. Neuroendocrine Tumor Diagnosis and Management: 68Ga-DOTATATE PET/CT
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29975116
